Tnf α là gì? Các công bố khoa học về Tnf α

Yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) đã được chứng minh có các tác động dị hóa trên tế bào mỡ cũng như toàn bộ cơ thể. Biểu hiện của TNF-α RNA thông tin đã được quan sát thấy trong mô mỡ từ bốn mô hình chuột cống khác nhau về béo phì và tiểu đường. Protein TNF-α cũng tăng lên cả cục bộ và toàn hệ thống. Việc trung hòa TNF-α trong chuột cống béo phì fa / fa đã gây ra sự tăng đáng kể trong việc hấp thu glucose ngoại vi để đáp ứng với insulin. Những kết quả này chỉ ra vai trò của TNF-α trong béo phì và đặc biệt là trong sự kháng insulin và tiểu đường thường đi kèm với béo phì.

Các nghiên cứu trên chuột thiếu hụt các tiểu đơn vị của nhân tố phiên mã nhân NF-κB cho thấy nhân tố này rất quan trọng đối với đáp ứng tế bào lympho trước kháng nguyên và trong biểu hiện gen cảm ứng bởi cytokine. Đặc biệt, tiểu đơn vị RelA (p65) là cần thiết để kích hoạt các gen phụ thuộc TNF-α. Xử lý nguyên bào sợi và đại thực bào chuột thiếu RelA (RelA −/−) bằng TNF-α dẫn đến giảm đáng kể khả năng sống sót, trong khi các tế bào RelA +/+ không bị ảnh hưởng. Độc tính tế bào ở cả hai loại tế bào được trung gian bởi thụ thể TNF-1. Việc đưa trở lại RelA vào nguyên bào sợi RelA −/− làm tăng khả năng sống sót, cho thấy sự hiện diện của RelA là cần thiết để bảo vệ khỏi tác động của TNF-α. Những kết quả này có ý nghĩa quan trọng đối với việc điều trị các bệnh viêm và tăng sinh. 

Yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) là một chất trung gian quan trọng gây kháng insulin trong tình trạng béo phì và tiểu đường, thông qua khả năng làm giảm hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin (IR). Việc xử lý tế bào mỡ chuột nuôi cấy với TNF-α cho thấy hiện tượng phosphoryl hóa serine của chất nền thụ thể insulin 1 (IRS-1), biến IRS-1 thành một chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase của IR trong điều kiện in vitro. Các tế bào tủy 32D, vốn thiếu IRS-1 nội sinh, có khả năng đề kháng với sự ức chế tín hiệu IR do TNF-α gây ra. Ngược lại, các tế bào 32D chuyển gene biểu hiện IRS-1 lại rất nhạy cảm với tác động này của TNF-α. Một dạng IRS-1 mang tính ức chế cũng được tìm thấy trong mô cơ và mô mỡ của chuột béo phì. Những kết quả này cho thấy TNF-α gây kháng insulin thông qua một cơ chế bất ngờ của IRS-1, góp phần làm suy giảm tín hiệu thụ thể insulin. 

Yếu tố hoại tử khối u α (TNFα) là một chất điều hòa miễn dịch mạnh mẽ và là cytokine có tính chất tiền viêm đã được liên kết với sự phát triển của các bệnh tự miễn và nhiễm trùng. Ví dụ, mức độ TNFα trong huyết tương có mối tương quan tích cực với mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong trong bệnh sốt rét và bệnh leishmania. Chúng tôi đã mô tả trước đây một đa hình tại vị trí −308 trong promoter TNFα và cho thấy rằng allele hiếm gặp, TNF2, nằm trên đoạn haplotype kéo dài HLA-A1-B8-DR3-DQ2, được liên kết với tính tự miễn và khả năng sản xuất TNFα cao. Homozygote cho TNF2 có nguy cơ tử vong do sốt rét thể não tăng bảy lần. Ở đây chúng tôi chứng minh, với các gen báo cáo dưới sự điều khiển của hai promoter allelic TNF, rằng TNF2 là một chất kích hoạt phiên mã mạnh hơn nhiều so với allele phổ biến (TNF1) trong dòng tế bào B người. Phân tích vết chân bằng DNase I và chiết xuất hạt nhân tế bào B cho thấy sự tạo ra điểm nhạy cảm cao tại vị trí −308 và một khu vực bảo vệ liền kề. Không có sự khác biệt về ái lực của protein gắn DNA giữa hai allele. Những kết quả này cho thấy rằng đa hình này có tác động trực tiếp đến điều hoà gen TNFα và có thể là nguyên nhân của sự liên kết của TNF2 với kiểu hình TNFα cao và bệnh nặng hơn trong các bệnh nhiễm trùng như sốt rét và bệnh leishmania.

Chúng tôi báo cáo tại đây rằng miR-155 và miR-125b đóng vai trò trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Việc kích thích LPS trên đại thực bào dòng Raw 264.7 ở chuột dẫn đến tăng biểu hiện miR-155 và giảm biểu hiện miR-125b. Những thay đổi tương tự cũng được quan sát khi chuột C57BL/6 được tiêm phúc mạc LPS. Hơn nữa, nồng độ miR-155 và miR-125b trong tế bào Raw 264.7 thể hiện các biến thiên dao động khi đáp ứng với TNF-α. Những biến đổi này bị cản trở bởi việc tiền xử lý tế bào bằng chất ức chế proteasome MG-132, cho thấy rằng hai microRNA (miRNA) này ít nhất có thể tạm thời chịu sự kiểm soát trực tiếp bởi hoạt động phiên mã của NF-κB. Chúng tôi cho thấy miR-155 nhiều khả năng tác động trực tiếp lên các bản mã mã hóa cho một số protein tham gia dẫn truyền tín hiệu LPS, bao gồm protein miền chết liên kết Fas (FADD), IκB kinase ε (IKKε), và kinase serine-threonine tương tác thụ thể trong siêu họ TNFR 1 (Ripk1), đồng thời thúc đẩy quá trình dịch mã TNF-α. Ngược lại, miR-125b tương tác với vùng 3′-không dịch mã của bản mã TNF-α; do đó, sự giảm biểu hiện miR-125b để đáp ứng với LPS có thể cần thiết cho việc sản xuất TNF-α thích hợp. Cuối cùng, chuột chuyển gene Eμ-miR-155 tạo ra mức TNF-α cao hơn khi tiếp xúc với LPS và trở nên quá mẫn với sốc nhiễm trùng gây ra bởi LPS/d-galactosamine. Nhìn chung, dữ liệu của chúng tôi cho thấy việc điều hòa miR-155 và miR-125b phụ thuộc LPS/TNF-α có thể liên quan đến đáp ứng với sốc nội độc tố, qua đó mở ra những đích mới trong thiết kế thuốc.

Viêm khớp dạng thấp (RA), một bệnh lý hệ thống, được đặc trưng bởi phản ứng viêm mạn tính ở màng hoạt dịch của các khớp và liên quan đến sự thoái hóa của sụn và sự xói mòn của xương gần khớp. Nhiều cytokine tiền viêm bao gồm TNFα, chemokine và yếu tố tăng trưởng được biểu hiện ở các khớp bị bệnh. Cơ sở lý luận rằng TNFα đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh các phân tử này và tiềm năng bệnh lý của chúng ban đầu được cung cấp qua việc chứng minh rằng kháng thể chống TNFα được giao cho các nền nuôi tế bào in vitro của dân số đại diện các tế bào từ các khớp bị bệnh đã ức chế sự sản xuất tự phát IL-1 và các cytokine tiền viêm khác. Việc tiêm hệ thống kháng thể chống TNFα hoặc protein dung hợp sTNFR tới các mẫu chuột RA đã được chứng minh là có tác dụng chống viêm và bảo vệ khớp. Những cuộc điều tra lâm sàng trong đó hoạt động của TNFα ở bệnh nhân RA đã được ngăn chặn bằng cách tiêm tĩnh mạch infliximab, một kháng thể đơn dòng kháng TNFα (mAB), đã cung cấp bằng chứng rằng TNF điều chỉnh sản xuất IL-6, IL-8, MCP-1, VEGF, sự tuyển dụng tế bào miễn dịch và viêm vào các khớp, sự tạo mạch, và giảm mức độ trong máu của matrix metalloproteinase-1 và -3. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, kiểm soát bằng giả dược, đa trung tâm của các chất ức chế TNFα ở người đã chứng minh sự hiệu quả ổn định và nổi bật trong việc kiểm soát các dấu hiệu và triệu chứng, với hồ sơ an toàn thuận lợi, ở khoảng hai phần ba số bệnh nhân trong tối đa 2 năm, và khả năng của chúng làm chậm tổn thương khớp. Infliximab (mAB) và etanercept (một protein dung hợp sTNF-R-Fc) đã được các cơ quan quản lý tại Hoa Kỳ và Châu Âu phê chuẩn để điều trị RA, và chúng đại diện cho sự bổ sung mới đáng kể vào các lựa chọn liệu pháp khả dụng.